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Cuando el profesor experto en símbolos Robert Langdon (Hanks) descubre evidencia del resurgimiento de una vieja hermandad secreta conocida como los Illuminati, la organización clandestina más poderosa de la historia, también despierta una amenaza de muerte por parte la agrupación hacia su principal enemigo: la Iglesia Católica. Langdon sabe que la cuenta regresiva de los Illuminati está cerca de llegar a cero, por lo que viaja a Roma para unirse a la científica italiana Vittoria Vetra (Zurer), para embarcarse en una aventura de enigmas, catacumbas y algunos de los secretos mejor guardados de la historia, que son la única esperanza de salvación para el Vaticano.

Luego del éxito conseguido con "El código Da Vinci", el equipo realizador -incluyendo al director Ron Howard y el protagonista Tom Hanks- vuelve a unirse para adaptar la exitosa novela de Dan Brown que antecede la historia narrada en la primera cinta.