La primera relación de pareja que se le conoció a Madonna comenzó poco después de arribar a Nueva York con la intención de empezar una carrera como bailarina. Dan Gilroy es el nombre del primer novio que tuvo la Ciccone en la Gran Manzana, con quien además formó en 1979 la banda The Breakfast Club. Un año más tarde ella comenzó una nueva relación con el productor musical Stephen Bray.

Según relató más tarde, ella y Penn se conocieron durante la filmación del video promocional del single "Material girl", lugar al que el actor fue invitado por la directora del videoclip, Mary Lambert. La primera cita de la pareja fue en febrero de 1985 en el club neoyorquino Private Eyes.

A pesar de las constantes intromisiones de la prensa rosa por hacer públicos los más íntimos detalles de la pareja, la relación entre ambos continuó. En julio de ese mismo año Sean Penn le propuso matrimonio, y un mes después, el 16 de agosto —día en que Madonna celebró su cumpleaños número 27, y un día después de que Penn celebrara los 26— se realizó la boda con 220 invitados.

Al poco tiempo de casados, comenzaron a salir a la luz los primeros atisbos de lo que sería un tormentoso matrimonio. Las revistas del corazón se encargaron de convertir en tema de portada los problemas de la pareja, lo que llevó a Penn a tener una cada vez peor relación con los medios. La situación se volvió insostenible y en enero de 1989 se divorciaron. En los años siguientes a su separación, Madonna mantuvo varias relaciones. Entre los más conocidos está el affair que tuvo con el actor Warren Beaty mientras filmaban "Dick Tracy".