En otra de sus muestras de rebeldía, se casó, en contra de los deseos de sus padres, con Toshi Ichiyanagi, un estudiante de la Universidad Julliard y se fueron a vivir al Greenwich Village. Allí Yoko, con el respaldo de la formación musical adquirida en Tokio, comenzó a relacionarse con los compositores de vanguardia de la época, Arnold Schönberg y Anton Von Webern.

A principios de los sesenta, Yoko contaba ya con un nombre en el ámbito intelectual de Manhattan y era conocida por sus conceptos musicales complejos (incorporar sonidos compuestos en sus composiciones), su afición por las performances y su tendencia a la poesía y las expresiones artísticas “radicales”, a pesar que durante años fue ridiculizada e ignorada.

A los 29 años regresó a Japón durante dos años para exponer su obra en varias galerías de Tokio. Se divorció de Ichiyanagi y de inmediato se casó con Anthony Cox, jazzista y productor de películas estadounidense y padre de su hija Kyoko.

En 1965, a los 32 años, era ya una artista reconocida y líder del movimiento Fluxus neoyorquino, que englobaba a los artistas innovadores de la época. Expuso por primera vez en la AG Gallery de Maciunas con unas obras que denominó pinturas pero que eran, de hecho, creaciones, poemas, gestos y piezas conceptuales.