Todo comenzó como una fuerte amistad en que ambos se estimulaban intelectual y creativamente, pero, al poco tiempo la relación se convirtió en romance y Yoko, en la amante de John. Para 1968, la situación se hizo pública y ambos disolvieron sus matrimonios para unirse como pareja. El esposo engañado, Cox, no permitió queYoko volviera a ver a su hija.

La relación con Lennon fue sólida y simbiótica. Ambos promovieron la paz en el mundo y fueron muy activos en el mundo de la política.

Yoko controlaba la relación, pero además le aportó a John los elementos para decidir por sí mismo y, por primera vez en su vida, tomar las riendas de su vida futura. En la entrevista concedida a Playboy meses antes de su muerte, John Lennon lo admitió: "Ella me decía: No tienes que hacer lo que te exigen, no tienes que actuar como te lo piden, entiende sus fines, libérate y lucha por ti".

Años después, la relación se desgastó y John se fue a Los Ángeles durante 18 meses con una amante, también japonesa, May Pang, que era su secretaria. Algunos autores señalan, que esta mujer fue seleccionada por la propia Yoko para “darle un tiempo a su vida juntos” y que, como se sentía muy segura de sí misma, únicamente por medio de una llamada telefónica, lo hizo regresar a su lado en el momento que lo consideró conveniente.