Roosevelt era partidario de terminar con el tradicional aislacionismo de los Estados Unidos. Por eso, lanzó la política de buena voluntad respecto a Latinoamérica, llegó a acuerdos de estabilización monetaria con Gran Bretaña y Francia en 1936 y reconoció al gobierno de la URSS, algo a lo que se habían negado todas las anteriores administraciones norteamericanas.
Aunque estaba preocupado por el avance del fascismo en Italia, Alemania y el expansionismo japonés, no pudo intervenir en conflictos como el de Abisinia o España por una ley que aseguraba la neutralidad de Estados Unidos en política exterior.
La ocasión para comenzar a romperla la dio el inicio de la II Guerra Mundial, cuando Roosevelt convenció al Congreso para tomar medidas de apoyo a las democracias, especialmente al Reino Unido que quedó sola frente a Hitler, tras la derrota francesa. Junto con Winston Churchill explicó los propósitos bélicos británico-estadounidenses en agosto de 1941 en la Carta del Atlántico.
Posteriormente con el ataque japonés a Pearl Harbor, Estados Unidos entró de lleno en el conflicto y el país entero fue movilizado para suministrar armamento.
En enero de 1943 impuso la idea de una "rendición incondicional" de Alemania como la única salida posible al conflicto.
En la Conferencia de Quebec (agosto de 1943) planificó, junto a los líderes aliados, la invasión de Normandía. En Moscú (octubre de 1943) los ministros de Asuntos Exteriores de esos países aprobaron la creación de una organización internacional que asegurara la paz mundial tras la guerra. La estrategia militar y el problema de la Alemania de posguerra se trataron en la Conferencia de Teherán (noviembre-diciembre de 1943) y en Quebec (septiembre de 1944).
Enfermo y próximo a su muerte, participó, también en la Conferencia de Yalta, en febrero de 1945, en la que según sus críticos fue demasiado comprensivo con las ambiciones de Stalin. El 12 de abril de 1945, falleció a causa de una hemorragia cerebral.